Ремдесивир для лечения Covid-19 — Заключительный отчет

  • Джон Х. Бейгель, доктор медицины,
  • Кей М. Томашек, доктор медицины, магистр здравоохранения,
  • Лори Э. Додд, доктор философии,
  • Аниш К. Мехта, доктор медицины,
  • Барри С. Зингман, доктор медицины,
  • Андре К. Калил, доктор медицины, магистр здравоохранения,
  • Элизабет Хоманн, доктор медицины,
  • Елена Юрьевна Чу, MD, MPH,
  • Энни Люткемейер, доктор медицины,
  • Сьюзан Клайн, доктор медицины, магистр здравоохранения,
  • Диего Лопес де Кастилья, доктор медицины, магистр здравоохранения,
  • Роберт В. Финберг, доктор медицины, для членов исследовательской группы ACTT-1

МЕТОДЫ

Мы провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование внутривенного ремдесивира у взрослых, которые были госпитализированы с Covid-19 и имели доказательства инфекции нижних дыхательных путей. Пациенты были рандомизированы для приема ремдесивира (ударная доза 200 мг в 1-й день, затем 100 мг ежедневно в течение 9 дополнительных дней) или плацебо в течение 10 дней. Первичным результатом было время выздоровления, определяемое либо выпиской из больницы, либо госпитализацией только для целей инфекционного контроля.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

В общей сложности 1062 пациента прошли рандомизацию (541 из которых были отнесены к ремдесивиру и 521 — к плацебо). У тех, кто получал ремдесивир, среднее время выздоровления составляло 10 дней (95% доверительный интервал [ДИ], от 9 до 11), по сравнению с 15 днями (95% ДИ, от 13 до 18) среди тех, кто получал плацебо (соотношение показателей выздоровления 1,29; 95% ДИ от 1,12 до 1,49; P <0,001, по логранговому критерию). В анализе, в котором использовалась модель пропорциональных шансов с порядковой шкалой из восьми категорий, было обнаружено, что пациенты, получавшие ремдесивир, с большей вероятностью, чем пациенты, получавшие плацебо, имели клиническое улучшение на 15-й день (отношение шансов 1,5; 95% ДИ , От 1,2 до 1,9, после поправки на фактическую тяжесть заболевания).По оценке Каплана-Мейера, смертность составила 6,7% для ремдесивира и 11,9% для плацебо на 15-й день и 11,4% для ремдесивира и 15,2% для плацебо на 29-й день (отношение рисков 0, 73; 95% ДИ 0,52–1,03). Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 131 из 532 пациентов, получавших ремдесивир (24,6%), и у 163 из 516 пациентов, получавших плацебо (31,6%).

ВЫВОДЫ

Наши данные показывают, что ремдесивир превосходит плацебо в сокращении времени до выздоровления у взрослых, которые были госпитализированы с Covid-19 и имели признаки инфекции нижних дыхательных путей. (Финансируется Национальным институтом инфекций и других организаций; номер ACTT-1 ClinicalTrials.gov, NCT04280705. открывается в новой вкладке.)

Миниатюра цифрового объектаБЫСТРЫЙ ПРИЕМ

Ремдесивир для лечения Covid-19 — Заключительный отчет 01:45

Новый коронавирус, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), был впервые идентифицирован в декабре 2019 года как причина респираторного заболевания, обозначенного как коронавирусное заболевание 2019, или Covid-19. 1 Несколько терапевтических агентов были оценены для лечения Covid-19, но ни один из противовирусных агентов еще не продемонстрировал свою эффективность. 2,3 С момента публикации нашего предварительного отчета было показано, что дексаметазон снижает смертность (25,7% в группе обычного лечения против 22,9% в группе дексаметазона; P <0,001), с наибольшим преимуществом среди пациентов, получавших инвазивные механические методы лечения. вентиляция. 4

Ремдесивир (GS-5734), ингибитор вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы с ингибирующей активностью in vitro в отношении SARS-CoV-1 и ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) 5-8 был определен как многообещающий терапевтический кандидат для Covid-19 из -за его способности ингибировать SARS-CoV-2 in vitro. 9 Кроме того, в исследованиях на приматах, кроме ремдесивир, инициированный через 12 часов после инокуляции MERS-CoV 10,11, снижает уровни вируса в легких и уменьшал повреждение легких.

Чтобы оценить клиническую эффективность и предполагаемые исследуемых терапевтических агентов среди госпитализированных взрослых с лабораторно подтвержденным Covid-19, мыали исследование с адаптивной платформой для быстрой серии рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы 3. Здесь мы описываем первый этап исследования адаптивного лечения Covid- 19 (ACTT-1), в котором мы оценивали лечение ремдесивиром по сравнению с плацебо. Представленные результаты представят обновленную версию предварительного отчета после полного наблюдения.

Методы

ДИЗАЙН

Регистрация на ACTT-1 началась 21 февраля 2020 г. и закончилась 19 апреля 2020 г. В США (45), Дании (8), Великобритании (5), Греции было 60 исследовательских центров и 13 дочерних сайтов. (4), Германия (3), Корея (2), Мексика (2), Испания (2), Япония (1) и Сингапур (1). Подходящие пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1: 1 для приема ремдесивира или плацебо. Рандомизация была стратифицирована по месту исследования и тяжести заболевания при включении. Считалось, что пациенты страдают тяжелым заболеванием, если им требовалась искусственная вентиляция легких, если им требовался дополнительный кислород, если сатурация кислорода, измеренная с помощью пульсоксиметрии (Sp 2) составляла 94% или ниже при дыхании окружающим воздухом или при тахипноэ (частота дыхания ≥24 вдоха в минуту). Ремдесивир вводили внутривенно в виде ударной дозы 200 мг в 1-й день, затем поддерживающую дозу 100 мг вводили ежедневно в дни 2-10 или до выписки из больницы или смерти. Соответствующее плацебо вводили по той же схеме и в том же объеме, что и активное лекарство. В европейских центрах и в некоторых неевропейских центрах использовалось плацебо с нормальным физиологическим раствором из-за нехватки соответствующего плацебо; для этих участков инфузии ремдесивира и плацебо были замаскированы непрозрачным пакетом и крышками для трубок для сохранения слепоты. Все пациенты получали поддерживающую терапию в соответствии со стандартами лечения в больнице исследовательского центра. Если бы в больнице была письменная политика или руководство по использованию других методов лечения Covid-19, пациенты могли бы получать это лечение. В отсутствие письменной политики или руководства другое экспериментальное лечение или использование не по назначению продаваемых лекарств, предназначенных для специфического лечения Covid-19, было запрещено с 1 по 29 день (хотя такие лекарства можно было использовать до включения в это испытание. ).

Протокол испытания был одобрен наблюдательным советом на каждом объекте. Получено от пациента или от пациента, положительного, положительного, положительного, положительного, положительного, отрицательного, положительного. Полную информацию о дизайне, проведении, надзоре и аналитических исследованиях можно найти в протоколе и анализе этой статьи (с полным текстом статьи можно ознакомиться на NEJM.org).

ПРОЦЕДУРЫ

Пациенты оценивались ежедневно во время их госпитализации, с 1-го по 29-й день. Клинический статус пациентов оценивался по порядковой шкале из восьми (определена ниже) и по национальной шкале раннего предупреждения (которая включает шесть физиологических показателей; общий баллируется от 0). до 20, причем более высокие баллы указаны на больший клинический риск) регистрировались каждый день. 12,13 Были зарегистрированы все серьезные нежелательные явления и нежелательные явления 3 4 степени тяжести, которые представляют увеличение степени тяжести с первого дня, а также любые предполагаемые реакции гиперчувствительности, связанные с лекарственными средствами, степени 2 или выше. (См. Полное описание процедуры испытания вдополнительном приложении , доступном на NEJM.org.)

ИТОГИ

Первичным результатом было время до выздоровления, определяемое как первый день, в течение 28 дней после включения в исследование, когда соответствовал критериям категории 1, 2 или 3 по восьмизначной порядковой шкале. Категории следующие: 1, без госпитализации и без ограничений деятельности; 2, без госпитализации, с ограничением активности, кислородной потребностью дома или и тем, и другим; 3, госпитализированные, не нуждаются в дополнительном кислороде и больше не нуждаются в постоянной медицинской помощи (используется, если госпитализация продлена по инфекционным или другим немедицинским причинам); 4, госпитализированы, не нуждаются в дополнительном кислороде, но нуждаются в постоянной медицинской помощи (не с Covid-19 или другими заболеваниями);5, госпитализированы, нуждаются в дополнительном кислороде; 6, госпитализированы, нуждаются в неинвазивной вентиляции или использовании кислородных аппаратов с высокой скоростью потока; 7, госпитализирован, получение инвазивной искусственной вентиляции легких или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО); и 8, смерть.

Ключевым вторичным результатом был клинический статус на 15-й день, оцениваемый по порядковой шкале. Другие вторичные исходы включали время до улучшения одной категории и двух категорий по сравнению с исходным порядковым номером; клинический статус по порядковой шкале на 3, 5, 8, 11, 15, 22 и 29 дни; среднее изменение статуса по порядковой шкале с 1-го по 3-й, 5-й, 8-й, 11-й, 15-й, 22-й и 29-й дни; время до выписки или национальная оценка раннего предупреждения 2 или меньше (сохраняется в течение 24 часов), в зависимости от того, что наступит раньше; изменение национальной оценки раннего предупреждения с 1 дня на 3, 5, 8, 11, 15, 22 и 29; количество дней с дополнительным кислородом, с неинвазивной вентиляцией или кислородным потоком с высоким потоком, а также с инвазивной вентиляцией или ЭКМО до 29 дня (если они использовались на исходном уровне); частота и продолжительность нового использования кислорода, неинвазивной вентиляции или высокой скорости потока кислорода, а также инвазивной вентиляции или ЭКМО; количество дней госпитализации до 29-го дня; и смертность через 14 и 28 дней после включения в исследование. Вторичные критерии оценки исходов безопасности включали нежелательные явления 3 и 4 степени и серьезные нежелательные явления, которые произошли во время исследования, прекращение или временное прекращение инфузий, а также изменения оцененных лабораторных показателей с течением времени.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Первичный анализ представлял собой стратифицированный лог-ранговый тест времени до выздоровления с ремдесивиром по сравнению с плацебо со стратификацией по тяжести заболевания (фактическая тяжесть на исходном уровне). (См. Дополнительное приложение для получения дополнительной информации о запланированном статистическом анализе.) Для анализа времени до выздоровления и времени до улучшения данные для пациентов, которые не выздоровели, и данные для пациентов, которые умерли, подвергались цензуре на 29-й день.

Предварительно определенные подгруппы в этих анализах были определены в соответствии с полом, исходной тяжестью заболевания (в соответствии с критериями стратификации и на основе порядковой шкалы), возрастом (от 18 до 39 лет, от 40 до 64 лет или ≥65 лет), расы, этнической принадлежности. группа, продолжительность симптомов до рандомизации (измеряемая как ≤10 дней или> 10 дней, в квартилях и как медиана), местонахождение участка и наличие сосуществующих условий. (См. Протокол для получения дополнительной информации о методах исследования.) Чтобы оценить влияние тяжести заболевания на эффективность лечения (выздоровление и смертность), апостериорный анализ оценивал взаимодействие эффективности с исходным порядковым номером (как непрерывная переменная).

Первоначально первичным результатом было сравнение клинического статуса на 15-й день по восьмизначной порядковой шкале. Однако первичный результат был изменен на сравнение времени до выздоровления к 29 дню в ответ на меняющуюся информацию, внешнюю по отношению к исследованию, что указывает на то, что Covid-19 может иметь более длительное течение, чем предполагалось ранее. Изменение было предложено 22 марта 2020 г. (после того, как 72 пациента были включены в исследование) статистиками испытаний, которые не знали о назначении лечения и не знали данных об исходах. Поправка была завершена 2 апреля 2020 г., и первоначальный первичный результат был сохранен в качестве ключевого вторичного результата.

27 апреля 2020 года комиссия по мониторингу данных и безопасности рассмотрела результаты эффективности. Хотя этот обзор изначально планировался как промежуточный анализ, из-за быстрых темпов набора он проводился после его завершения, в то время как последующее наблюдение еще продолжалось. На момент составления отчета совета по мониторингу данных и безопасности, основанного на дате прекращения сбора данных 22 апреля 2020 г., в общей сложности 482 случая выздоровления (превышающих расчетное количество выздоровлений, необходимых для испытания) и 81 случай смерти были внесены в список. база данных. В то время комиссия по мониторингу данных и безопасности рекомендовала, чтобы предварительный отчет о первичном анализе и данные о смертности из закрытого отчета о безопасности были предоставлены членам исследовательской группы из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID). Впоследствии эти результаты были обнародованы.

Полученные результаты

ПАЦИЕНТЫ

Зачисление и рандомизация.

Из 1114 пациентов, которые были оценены согласно критериям, 1062 прошли рандомизацию; 541 человек были отнесены к группе ремдесивира, а 521 — к группе плацебо (популяция, получавшая лечение) (рисунок 1); 159 (15,0%) были отнесены к категории пациентов с заболеванием от легкой до средней степени тяжести, а 903 (85,0%) относились к группе тяжелого заболевания. Из назначенных на лечение ремдесивиром 531 пациент (98,2%) получили назначенное лечение. 52 пациента прекратили лечение ремдесивиром до 10 дня из-за нежелательного явления или серьезного нежелательного явления, кроме, и 10 отозвали свое смерти. Из тех, кому было назначено плацебо, 517 пациентов (99,2%) согласно плацебо в с назначением. Семьдесят пациентов прекратили прием нежелательного явления или серьезного нежелательного явления, кроме того, и 14 отозвали свое смерть.

Всего 517 пациентов в группе ремдесивира и 508 в группе плацебо завершили испытание до 29 дня, выздоровели или умерли. Четырнадцать пациентов, получавших ремдесивир, и 9 пациентов, получавших плацебо, прекратили свое участие в исследовании до 29 дня. В общей сложности 54 пациента, которые находились в страте легкой и средней степени тяжести при рандомизации, впоследствии были определены как соответствующие критериям тяжелого заболевания. в результате 105 пациентов относились к группе легкой и средней степени тяжести и 957 пациентов — к группе тяжелой степени. Популяция, прошедшая лечение, включала 1048 пациентов, которые получали назначенное лечение (532 в группе ремдесивира, включая одного пациента, который был рандомизирован в группу плацебо и получал ремдесивир, и 516 пациентов в группе плацебо).

Демографические и клинические характеристики пациентов на исходном уровне.

Средний возраст пациентов составлял 58,9 года, из них 64,4% составляли мужчины ( таблица 1). На основе развития эпидемиологии Covid-19 в ходе исследования 79,8% пациентов были включены в исследования Северной Америки, 15,3% в Европе и 4,9% в Азии (таблица S1 в дополнительном приложении ). В целом, 53,3% пациентов были белыми, 21,3% — черными, 12,7% — азиатскими и 12,7% были отнесены к другим пациентам или не были зарегистрированы; 250 (23,5%) были латиноамериканцами или латиноамериканцами. У пациентов было одно (25,9%) или два или более (54,5%) предварительных сопутствующих состояний при включении, чаще всего артериальная гипертензия (50,2%), ожирение (44,8%) и сахарный диабет 2 типа (30,3%).

Среднее количество дней между появлением симптомов и рандомизацией составило 9 (межквартильный размах от 6 до 12) (таблица S2). В общей сложности 957 пациентов (90,1%) имели тяжелое заболевание на момент включения в исследование; 285 пациентов (26,8%) соответствовали критериям категории 7 по порядковой шкале, 193 (18,2%) категории 6, 435 (41,0%) категории 5 и 138 (13,0%) категории 4. Одиннадцать пациентов (1) , 0%) не имели порядковой шкалы. данные при зачислении; все эти пациенты прекратили участие в исследовании начала лечения. В ходе исследования 373 пациента (35,6% из 1048 пациентов в популяции, прошедшей лечение) добавили гидроксихлорохин и 241 (23,0%) глюкокортикоиды (Таблица S3).

ПЕРВИЧНЫЙ РЕЗУЛЬТАТ

Оценки Каплана – Мейера кумулятивного восстановления.Общие результаты и в соответствии с баллами по порядковой шкале в популяции, собирающейся лечиться.Время восстановления по подгруппе.

Коэффициент выздоровления 1,29; 95% доверительный интервал [ДИ] от 1,12 до 1,49; P < 0,001) ( рисунок 2 и таблица 2). В тяжелом заболевании (957 пациентов) среднее время выздоровления составило 11 дней по сравнению с 18 днями (скоростей выздоровления 1,31; 95% ДИ от 1,12 до 1,52) (Таблица S4). Коэффициент скорости выздоровления был самым большим среди пациентов с исходным порядковым номером 5 (отношение скорости выздоровления 1,45; 95% ДИ 1,18 к 1,79); среди пациентов с исходным баллом 6 оценки отношения скорости выздоровления составили 1,29 (95% ДИ, 0,91–1,83) и 1,09 (95% ДИ, 0,76–1,57) , соответственно. Для тех, кто получал ИВЛ или ЭКМО при включении (исходный порядковый балл 7), коэффициент выздоровления составлял 0,98 (95% ДИ, 0,70–1,36).Информация о взаимодействии лечения с исходным порядковым номером как непрерывная переменная представлена ​​в таблице S11. Анализ с поправкой на исходную порядковую оценку в качестве ковариатов проведен для оценки эффекта общего (процента в каждой категории порядковых баллов на исходном уровне) на первичный результат. Этот скорректированный анализ дал аналогичную оценку эффекта от лечения (коэффициент выздоровления 1,26; 95% ДИ 1,09–1,46). Пациенты, которые прошли рандомизацию в течение первых 10 дней после появления симптомов, имели коэффициент выздоровления 1,37 (95% ДИ, 1,14–1,64), как пациенты, прошедшие рандомизацию более чем через 10 дней после появления симптомов, имели коэффициент скорости выздоровления. для восстановления 1,20 (95% ДИ, от 0,94 до 1,52) (Этот скорректированный анализ дал аналогичную оценку эффекта от лечения (коэффициент выздоровления 1,26; 95% ДИ 1,09–1,46). Пациенты, которые прошли рандомизацию в течение первых 10 дней после появления симптомов, имели коэффициент выздоровления 1,37 (95% ДИ, 1,14–1,64), как пациенты, прошедшие рандомизацию более чем через 10 дней после появления симптомов, имели коэффициент скорости выздоровления. для восстановления 1,20 (95% ДИ, от 0,94 до 1,52) ( Коэффициент выздоровления 1,26; 95% ДИ 1,09–1,46).Пациенты, прошедшие рандомизацию в течение первых 10 дней после появления симптомов, имели коэффициент выздоровления 1,37 (95% ДИ, 1,14–1,64), тогда как пациенты, прошедшие рандомизацию более чем через 10 дней после появления симптомов, имели отношение скоростей восстановления. для восстановления 1,20 (95% ДИ, от 0,94 до 1,52) (Рисунок 3). Польза ремдесивира была больше, когда он давался на более ранней стадии заболевания, хотя польза сохранялась в большинстве анализов продолжительности симптомов ( таблица S6). Анализы чувствительности, данные которых были подвергнуты цензуре при самом раннем использовании глюкокортикоидов или гидроксихлорохина, не показали эффективности ремдесивира (9,0 дней до выздоровления с ремдесивиром против 14,0 дней до выздоровления с плацебо; скорости 1,28; 95% ДИ от 1,09 до 1,50 и 10,0 дней по сравнению с 16,0 дня до выздоровления, соотношение частот 1,32; 95% ДИ 1,11–1,58, соответственно) (Таблица S8).

КЛЮЧЕВОЙ ВТОРИЧНЫЙ РЕЗУЛЬТАТ

Шансы на улучшение в баллах по порядковой шкале были выше в группе ремдесивира, как было определено с помощью модели пропорциональных шансов на 15-й день посещения, чем в группе плацебо (отношение шансов для улучшения, 1,5; 95% ДИ, от 1,2 до 1,9, с поправкой на тяжесть заболевания) ( таблица 2 и рис. S7).

СМЕРТНОСТЬ

Оценка Каплана-Мейера смертности к 15-му дню составила 6,7% в группе ремдесивира и 11,9% в группе плацебо (отношение рисков 0,55; 95% ДИ 0,36–0,83); оценки к 29 дню составляли 11,4% и 15,2% в двух группах, соответственно (отношение рисков 0,73; 95% ДИ 0,52–1,03). Межгрупповые различия в смертности изменяются в зависимости от исходной тяжести (таблица 2), при этом наибольшая разница наблюдалась среди пациентов с исходным порядковым номером 5 (отношение рисков 0,30; 95% ДИ от 0,14 до 0,64). Информация о взаимодействии лечения с исходным порядковым номером в отношении смертности представлена ​​в таблице S11.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ВТОРИЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Дополнительные вторичные результаты.

Пациенты в группе ремдесивира имели более короткое время до улучшения одной или двух категорий по порядковой шкале по сравнению с исходным уровнем, чем пациенты в группе плацебо (улучшение по одной категории: медиана, 7 дней против 9; соотношение скоростей выздоровления, 1,23; 95% ДИ от 1,08 до 1,41; улучшение по двум категориям: медиана, 11 дней по сравнению с 14; соотношение частот 1,29; 95% ДИ от 1,12 до 1,48) ( таблица 3). Пациенты в группе ремдесивира имели более короткое время до выписки или имели национальные балл раннего предупреждения 2 или ниже, чем пациенты в группе плацебо (медиана, 8 дней по сравнению с 12 днями; отношение рисков, 1,27; 95% ДИ, от 1, 10 до 1,46.).Первоначальная продолжительность пребывания в больнице была короче в группе ремдесивира, чем в группе плацебо (в среднем 12 дней по сравнению с 17 днями); 5% пациентов в группе ремдесивира были повторно госпитализированы по сравнению с 3% в группе плацебо.

Среди 913 пациентов, получавших кислород при зачислении, пациенты в группе ремдесивира продолжали получать кислород в течение меньшего количества дней, чем пациенты в группе плацебо (в среднем 13 дней по сравнению с 21 днем), а частота нового использования кислорода среди пациентов, которые не были получение кислорода при включении в исследование было ниже в группе ремдесивира, чем в группе плацебо (частота: 36% [95% ДИ, 26–47] против 44% [95% ДИ, 33–57]). Для 193 пациентов, получавших неинвазивную вентиляцию легких или высокопоточный кислород при включении в исследование, средняя продолжительность использования этих вмешательств составила 6 дней как в группах ремдесивира, так и в группах плацебо. Среди 573 пациентов, которые не получали неинвазивную вентиляцию легких, высокопоточный кислород, инвазивную вентиляцию или ЭКМО на исходном уровне, Частота новой неинвазивной вентиляции или использования кислорода с высокой скоростью потока была ниже в группе ремдесивира, чем в группе плацебо (17% [95% ДИ, 13–22] против 24% [95% ДИ, 19–30]). Среди 285 пациентов, получавших ИВЛ или ЭКМО при включении в исследование, пациенты в группе ремдесивира получали эти вмешательства в течение меньшего количества последующих дней, чем пациенты в группе плацебо (в среднем 17 дней против 20 дней), а также частота новой ИВЛ. или использование ЭКМО среди 766 пациентов, которые не получали эти вмешательства при включении в исследование, было ниже в группе ремдесивира, чем в группе плацебо (13% [95% ДИ, 10–17] против 23% [95% ДИ, 19–27 ]) (Таблица 3 ).

РЕЗУЛЬТАТЫ БЕЗОПАСНОСТИ

В популяции, получавшей лечение, серьезные побочные эффекты произошли у 131 из 532 пациентов (24,6%) в группе ремдесивира и у 163 из 516 пациентов (31,6%) в группе плацебо (таблица S17). Было 47 серьезных нежелательных явлений респираторной недостаточности в группе ремдесивира (8,8% пациентов), включая острую дыхательную недостаточность и необходимость эндотрахеальной интубации, и 80 в группе плацебо (15,5% пациентов) (Таблица S19). Исследователи сочли, что смерть не связана с назначением лечения.

Нежелательные явления степени 3 или 4 произошли на 29 день или ранее у 273 (51,3%) в группе ремдесивира и у 295 (57,2%) в группе плацебо (таблица S18); Исследователи сочли 41 случай с ремдесивиром, а 47 — с плацебо (таблица S17). Наиболее частые несерьезные побочные эффекты, включающие снижение скорости клубочковой фильтрации, снижение уровня гемоглобина, снижение количества лимфоцитов, недостаточность дыхания, анемию, гипергликемию, повышение уровня креатинина в крови и повышение уровня глюкозы в крови (Таблица S20). Частота этих нежелательных явлений в группах ремдесивира и плацебо в целом была одинаковой.

КРОССОВЕР

После того, как комиссия по мониторингу данных и безопасности рекомендовала предоставить спонсору предварительный отчет о первичном анализе, данные в общей сложности о 51 пациенте (4,8% от общего числа включенных в исследование) — 16 (3,0%) в группе ремдесивира и 35 (6,7%). %) в группе плацебо — неслепые; 26 (74,3%) из группы плацебо, чьи данные не были слепыми, получали ремдесивир. Анализы чувствительности, оценивающие раскрытие (пациенты, чьи назначения лечения не были слепыми, подвергались цензуре во время раскрытия) и кроссовер (данные пациентов в группе плацебо, получавших ремдесивир, подвергались цензуре в начале лечения ремдесивиром), дали результаты, аналогичные результатам первичный анализ (таблица S9).

Обсуждение

Это двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что противовирусная терапия полезна при лечении Covid-19. Наши общие результаты соответствовали результатам предварительного отчета: 10-дневный курс ремдесивира превосходил плацебо при лечении госпитализированных пациентов с Covid-19. Пациенты, получавшие ремдесивир, имели более короткое время до выздоровления (первичная конечная точка), чем пациенты, получавшие плацебо (медиана, 10 дней против 15 дней; коэффициент выздоровления, 1,29 [95% доверительный интервал от 1,12 до 1,49]) и был больше. вероятно улучшение показателей по порядковой шкале на 15-й день (основная вторичная конечная точка; отношение шансов 1,5; 95% доверительный интервал от 1,2 до 1,9). Дополнительные вторичные конечные точки, подтверждающие эти результаты, включают лечение ремдесивиром, что приводит к более короткому времени до улучшения одной и двух категорий по порядковой шкале. более короткое время для выписки или устойчивый национальный показатель раннего предупреждения 2 или ниже, а также более короткая продолжительность первоначального пребывания в больнице (в среднем 12 дней по сравнению с 17 днями). Смертность от всех причин составила 11,4% в группе ремдесивира и 15,2% в группе плацебо (отношение рисков 0,73; 95% ДИ 0,52–1,03).

Наши данные также предполагают, что лечение ремдесивиром могло предотвратить прогрессирование до более тяжелого респираторного заболевания, о чем свидетельствует более низкая доля серьезных нежелательных явлений из-за дыхательной недостаточности среди пациентов в группе ремдесивира, а также более низкая частота нового использования кислорода. среди пациентов, которые не получали кислород при включении, и меньшая доля пациентов, нуждающихся в более высоком уровне респираторной поддержки во время исследования. Лечение ремдесивиром было связано с меньшим количеством дней последующего использования кислорода для пациентов, получавших кислород при зачислении, и более короткой последующей продолжительностью искусственной вентиляции легких или ЭКМО для тех, кто получал эти вмешательства при зачислении. В совокупности Эти данные свидетельствуют о том, что лечение ремдесивиром может не только снизить бремя болезни, но также может уменьшить использование ограниченных ресурсов здравоохранения во время этой пандемии. Преимущество выздоровления сохранялось, когда корректировка была сделана для использования глюкокортикоидов, что предполагает, что польза дексаметазона, показанная в исследовании рандомизированной оценки терапии Covid-19 (RECOVERY)4 может быть добавкой к ремдесивиру.

Преимущество ремдесивира было наиболее очевидным у пациентов с исходным порядковым номером 5 (получавших с низким потоком). Отчасти это различие может быть связано с большим размером выбора в этой категории, поскольку доверительные интервалы для исходных порядковых баллов 4 (отсутствие кислорода), 6 (получение кислорода с высоким потоком) и 7 (получение ЭКМО или ИВЛ) были широкими. . Однако тесты предполагают большую пользу (в выздоровления и смертности) в категории с более низким порядковым номером. Это не следует интерпретировать как убедительное свидетельство отсутствия эффективности в более высоких порядковых категориях.Среднее время выздоровления для пациентов из категории 7 оценить невозможно.

Результаты нашего исследования следует сравнить с результатами других рандомизированных исследований ремдесивира. Wang et al. в исследование вошли 237 пациентов (158 получали ремдесивир и 79 — плацебо) в Китае в начале пандемии и показали более короткое время до улучшения (улучшение на два пункта) при приеме ремдесивира: 21,0 дня (95% ДИ, 13,0–28,0) в группе ремдесивира. группа и 23,0 дня (95% ДИ, 15,0–28,0) в группе плацебо (отношение рисков для клинического улучшения, 1,23; 95% ДИ, 0,87–1,75). 14В этом испытании не был завершен полный набор из-за местного контроля вспышки, мощность была ниже, чем у ACTT-1 из-за меньшего размера выборки и рандомизации 2: 1, и не было возможности использовать какие-либо статистически значимые клинические преимущества ремдесивира. В недавно опубликованном открытом рандомизированном исследовании ремдесивира у пациентов с COVID-19 средней степени тяжести (83% не соответствует исходному уровню), пациенты, полученные ремдесивир в 5 дней, получили более высокие шансы на клиническое улучшение, чем те, кто получил стандартная помощь (отношение шансов 1,65; 95% ДИ от 1,09 до 2,48; P = 0,02). Этого преимущества не наблюдалось при 10-дневном курсе (P = 0,18). 15Мы считаем, что эти другие исследования подтверждают наши выводы относительно эффективности ремдесивира; однако наше исследование было более крупным, слепым и полностью включенным.

Первичный результат текущего испытания был изменен в начале испытания, от сравнения оценок по восьмизначной порядковой шкале на 15-й день до сравнения времени до выздоровления до 29-го дня. О естественном клиническом течении Covid было известно немного. -19, когда исследование было запланировано в феврале 2020 года. Новые данные свидетельствуют о том, что Covid-19 имел более длительное течение, чем было известно ранее, что вызвало опасения, что разница в исходе после 15-го дня может быть пропущена при единственной оценке на 15-й день. Поправка была предложена 22 марта 2020 г. статистиками испытаний, которые не знали о назначении лечения и не знали данных об исходах; когда было предложено это изменение, было включено 72 пациента. Хотя изменения в первичном исходе не являются обычным явлением в исследованиях хорошо изученных заболеваний,16 Первоначальный первичный результат стал ключевой вторичной конечной точкой. В конце концов, результаты как по первичным, так и по ключевым вторичным конечным точкам значительно различались между группами ремдесивира и плацебо.

Во время этого испытания возникло множество проблем. Испытание проводилось во время ограниченного передвижения, а в больницы вход второстепенного персонала был ограничен. Обучение, ознакомительные посещения и контрольные посещения часто выполнялись удаленно. Научному персоналу часто поручали другие клинические обязанности, а болезни персонала истощали исследовательские ресурсы. На многих участках не было необходимых средств индивидуальной защиты и материалов для испытаний, таких как тампоны. Однако исследовательские группы были заинтересованы в поиске творческих решений для преодоления этих проблем. На протяжении всего испытания нам удалось охватить разнообразную популяцию, аналогичную той, которая была инфицирована SARS-CoV-2 в течение этого периода.

Учитывая предварительные результаты в отношении ремдесивира, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов 1 мая 2020 г. выдало разрешение на экстренное применение (изменено 28 августа 2020 г.), чтобы разрешить использование ремдесивира для лечения взрослых и детей, госпитализированных с подозрением на или лабораторно подтвержденным COVID-19. Ремдесивир также получил полное или условное одобрение в нескольких других странах с того времени. Однако, учитывая высокую смертность, несмотря на использование ремдесивира, очевидно, что лечение одним противовирусным препаратом вряд ли будет достаточным для всех пациентов. Текущие стратегии оценивают ремдесивир в сочетании с модификаторами иммунного ответа (например, ингибитор киназы Janus [JAK] барицитиниб в ACTT-2 и интерферон бета-1a в ACTT-3). Разнообразные терапевтические подходы, включая новые противовирусные препараты,

Испытание спонсировалось и в основном финансировалось НИАИД, Национальные институты здравоохранения (NIH), Бетесда, Мэриленд. Это испытание частично финансировалось за счет федеральных средствНИАИД и Национальный институт рака, NIH, по контракту HHSN261200800001E 75N910D00024, номер заказа 75N91019F00130 / 75N91020F00010, и Министерством обороны, Программой здравоохранения Министерства обороны. Это испытание было частично поддержаноНИАИД Национального института здоровьяпод номерами наград UM1AI148684, UM1AI148576, UM1AI148573, UM1AI148575, UM1AI148452, UM1AI148685, UM1AI148450 и UM1AI148689. Исследование также частично финансировалось правительствами Дании, Японии, Мексики и Сингапура. Испытательный центр в Южной Корее получил финансирование от больницы Сеульского национального университета. Поддержку Лондонскому международному координационному центру оказал также Совет медицинских исследований Соединенного Королевства (MRC_UU_12023 / 23).

Формы раскрытия информации, предоставленные авторами, доступны вместе с полным текстом этой статьи на NEJM.org.

Д-р Чу сообщает о получении гонорара за консультации от Merck и GlaxoSmithKline, грантовой поддержки от Sanofi Pasteur и исследовательских материалов от Cepheid, Ellume и Genentech; Д-р Люткемейер, получающий грантовую поддержку, выплаченную Калифорнийский университет в Сан-Франциско от Gilead; Д-р Паредес, получающий грантовую поддержку и консультационные услуги от Gilead Sciences, Merck Sharp and Dohme и ViiV Healthcare; Д-р Тулуми, получающий грантовую поддержку от Gilead Sciences Europe;Доктор Бенфилд, получающий грантовую поддержку поддержки от Pfizer, Novo Nordisk Foundation, Simonsen Foundation и Lundbeck Foundation, грантовую поддержку и гонорары консультативного совета от GlaxoSmithKline, грантовую поддержку и плату за лекции от Pfizer, плату за обучение от Boehringer Ingelheim, грантовую поддержку и плату за обучение от Gilead, а также гонорары за обучение и гонорары консультативных советов от Merck Sharp and Dohme; Доктор Фаткенхойер, получающий грантовую поддержку, гонорары консультативного совета и командировочную поддержку от Gilead Sciences и Janssen, а также грантовую поддержку и гонорар консультативного совета от Merck Sharp and Dohme и ViiV Healthcare; Д-р Кортепетер, получающий гонорары за консультации и член правления Integrum Scientific;Д-р Петт, получающий грантовую поддержку от Gilead Sciences и ViiV Healthcare; и доктор Осинуси, работающий в Gilead Sciences. О другом потенциальном конфликте интересов, имеющем отношение к этой статье, не сообщалось. и доктор Осинуси, работающий в Gilead Sciences. О другом потенциальном конфликте интересов, относимся к этой статье, не сообщалось. и доктор Осинуси, работающий в Gilead Sciences. О другом потенциальном конфликте интересов, имеющем отношение к этой статье, не сообщалось.

Содержание данной публикации не обязательно отражает взгляды или политику Министерства здравоохранения и социальных служб, Университета медицинских наук военнослужащих, Фонда Генри М. Джексона по развитию военной медицины, Департаментов армии, Военно-морской флот или ВВС, Министерство обороны или Департамент по делам ветеранов, а также любое упоминание торговых наименований, коммерческих продуктов или организаций не подразумевает одобрения со стороны правительства США. Компания Gilead Sciences предоставила ремдесивир для использования в этом исследовании, но не оказала никакой финансовой поддержки. Сотрудники Gilead Sciences участвовали в обсуждениях разработки протокола и в еженедельных групповых звонках по протоколу. Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) в конечном итоге принял все решения относительно дизайна и проведения испытаний.

Предварительная версия этой статьи была опубликована 22 мая 2020 года, в NEJM.org. Эта статья была опубликована 8 октября 2020 г. и обновлена ​​9 октября 2020 г. на сайте NEJM.org.

Заявление обмена данными обеспечивается авторы доступно с полным текстом этой статьи на NEJM.org.

Мы благодарим членов исследовательской группы ACTT-1 (см. Дополнительное приложение ) за их большой вклад в проведение испытания, членов комиссии по мониторингу данных и безопасности (Майкл Дж. Изон, доктор медицины [председатель], Школа Файнберга Северо-Западного университета медицины; Нина Сингх, доктор медицины, Университет Питтсбурга; Бернд Зальцбергер, доктор медицины, доктор философии, Университет Регенсбурга; Венди Лейзенринг, доктор наук, Центр исследования рака Фреда Хатчинсона; и Питер Сасиени, доктор философии, King’s College London) за их надзор, а самих пациентов за их альтруизм при участии в этом исследовании.

Принадлежность к авторам

Из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, Национальных институтов здравоохранения (JHB, KMT, LED, SN, HCL) и Программы клинических исследований инфекционных заболеваний, Университета медицинских наук (THB), Bethesda, the Clinical Monitoring Управление исследовательской программы, Национальная лаборатория исследования рака имени Фредерика, Фредерик (Т. Боннетт) и Эммс, Роквилл (МГ, ММ) — все в Мэриленде; Университет Эмори, Атланта (АКМ); Медицинский центр Монтефиоре — Медицинский колледж Альберта Эйнштейна (BSZ) и NYU Langone Health и NYC Health and Hospitals — Bellevue (KD), Нью-Йорк; Медицинский центр Университета Небраски, Омаха (ACK, MGK); Массачусетская больница общего профиля, Бостон (EH), и Медицинская школа Массачусетского университета, Вустер (RWF); Вашингтонский университет в Сиэтле (HYC), и Медицинский центр Evergreen Health, Киркленд (DLC) — оба в Вашингтоне; Калифорнийский университет, Сан-Франциско, Сан-Франциско (AL), Медицинский центр Cedars-Sinai, Лос-Анджелес (VT), Калифорнийский университет, Ирвин, Ирвин (LH), Калифорнийский университет, Сан-Диего, Ла-Холья (DAS) и Gilead Sciences, Фостер-Сити (АО) — все в Калифорнии; Университет Миннесоты (SK) и Школа общественного здравоохранения и INSIGHT Университета Миннесоты (JDN), Миннеаполис; Техасский университет здравоохранения Сан-Антонио, Университетская система здравоохранения и Система здравоохранения ветеранов Южного Техаса, Сан-Антонио (TFP), и Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон (RLA); Больница немцев Триас-и-Пухоль и научно-исследовательский институт СПИДа Ирсикайша, Бадалона, Испания (РП); Пенсильванский университет, Филадельфия (WRS); Медицинская школа, Афинский национальный университет им. Каподистрии, Афины (GT); Национальный центр инфекционных заболеваний — Больница Тан Ток Сенг — Медицинская школа Ли Конг Чиан — Медицинская школа Йонг Лу Лин, Сингапур, Сингапур (DCL); Больница Национального центра глобального здоровья и медицины, Токио (NO); Госпиталь Сеульского национального университета, Сеул, Южная Корея (Миссури); Национальный институт медицинской помощи и питания Сальвадора Субиран, Мехико (GMR-P.); отделение инфекционных заболеваний больницы Amager Hvidovre при Копенгагенском университете, Видовре (T. Benfield) и Rigshospitalet, отделение инфекционных заболеваний (CHIP) и INSIGHT, Копенгаген (JL) — оба в Дании; Университетская клиника Кельна, Кельн, Германия (GF); Медицинский центр Университета Вандербильта, Нэшвилл (Си-Би-Си); и Университетский колледж Лондона,

Направляйте запросы на перепечатку д-ру Бейгелю в Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний, Национальные институты здравоохранения, 5601 Fishers Ln., Rm. 7E60, MSC 9826, Rockville, MD 20892-9826, или по адресу jbeigel@niaid.nih.gov .

Полный список членов исследовательской группы ACTT-1 представлен в дополнительном приложении , доступном на NEJM.org.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *