Деносумаб

Аннотация

Клинические последствия метастазов в кости, называемые событиями, связанными со скелетом (SRE), являются одними из наиболее частых и изнурительных осложнений у пациентов с запущенным раком. Костные метастазы характеризуются патологически повышенной активностью остеокластов, и накопление доказательств указывает на то, что опухолевые клетки взаимодействуют внутри кости, чтобы стимулировать активатор рецептора ядерного фактора kB (RANK) -RANK-лиганд (RANKL) пути. RANKL является важным медиатором образования, функции и выживания остеокластов. Из-за центральной роли RANKL в разрушении кости, вызванном раком, ингибирование RANKL может привести к снижению патологической резорбции кости. Деносумаб — это полностью человеческое моноклональное антитело, специфичное к RANKL, которое ингибирует образование, активацию и выживание остеокластов. Это, в свою очередь, снижает резорбцию кости и уменьшает разрушение кости, вызванное раком. В этом обзоре мы даем обзор препарата Деносумаб с его историей, механизмом действия, данными клинических испытаний, побочными эффектами и проблемами в будущем.

Ключевые слова: метастазы в кости, деносумаб, события, связанные со скелетом.

Введение

Костный метастаз

Метастазы в кости встречаются у более чем 1,5 миллиона онкологических больных во всем мире [ 1 ] и чаще всего связаны с раком простаты, легких и груди; с частотой до 75% пациентов с метастатическим заболеванием. [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 ] Метастазы в кости могут привести к инвалидизирующим клиническим последствиям, включая события, связанные со скелетом (SRE). [ 7] SRE могут вызывать изнуряющую боль, которая часто требует агрессивного лечения с помощью лучевой терапии и наркотических анальгетиков, патологические переломы, которые могут ухудшить передвижение, хирургическое вмешательство для предотвращения или лечения патологических переломов или снятия боли, а также компрессии спинного мозга, которые могут привести к онемению или слабости, мочеиспусканию или недержание кала и паралич.

Ключевая цель в управлении скелетной болезнью, связанной с метастазами в кости, состоит в том, чтобы подавить чрезмерный остеолиз и прервать порочный круг разрушения кости, роста опухоли и дальнейшего разрушения кости; таким образом предотвращая или отсрочивая осложнения от метастазов в кости (т. е. SRE). Основная патофизиология костных метастазов, независимо от лежащей в их основе злокачественной опухоли и рентгенологических проявлений как остеолитических, смешанных или остеобластических, включает локально повышенную патологическую скорость ремоделирования кости, включая повышенную активность остеокластов. [ 8 , 9 ] Накапливающиеся данные показывают, что опухолевые клетки взаимодействуют внутри кость для стимуляции активатора рецептора системы ядерного фактора kB (RANK) -RANK-лиганд (RANKL), что приводит к индуцированному раком разрушению кости [ 8].] Дополнительные данные предполагают, что RANKL также может играть роль в первичном онкогенезе и метастазировании.

RANK и RANKL и роль в метастазировании в кости

Экспрессия RANKL контролируется многочисленными цитокинами и гормонами, обычно известными как регуляторы иммунной системы и гомеостаза кальция. К прорезорбтивным факторам относятся 1,25 (OH) 2 витамин D3, паратироидный гормон (ПТГ) и белок, связанный с паратироидным гормоном (PTHrP), простагландин E2, интерлейкины-1 и -6, фактор некроза опухоли (TNF), пролактин, и кортикостероиды. Тем не мение; эстрогены, кальцитонин, трансформирующий фактор роста бета, фактор роста тромбоцитов и индуцированная кальцием экспрессия остеопротегерина (OPG), приводящая к нейтрализации RANKL; и тем самым ингибирование остеокластогенеза и резорбции. [ 10 ]

Последние данные указывают на то, что метастазы остеобластов образуются на губчатой ​​кости в местах предшествующей резорбции остеокластов. Фактически, такая резорбция необходима для последующего формирования остеобластической кости. [ 11 , 12 ] Эти данные свидетельствуют о том, что клетки рака простаты индуцируют образование костной ткани за счет общего увеличения ремоделирования кости. [ 13 ] Фактически, животные модели метастазов рака простаты показали. что в скелетных поражениях часто наблюдается повышенная активация остеокластов и остеолиз, хотя костные метастазы радиологически имеют вид остеобластов [ 14].] Когда неопластические клетки рака простаты метастазируют в кость, они первоначально вызывают остеокластогенез и резорбцию кости. RANK, RANKL и его растворимый рецептор-ловушка OPG играют важную роль в регуляции этого процесса. [ 15 ] Было показано, что метастатические клетки рака простаты в кости (а не в других участках) экспрессируют как RANKL, так и его «антагонист». OPG. OPG, однако, по-видимому, имеет преимущественно ядерную локализацию в этих клетках, тогда как в норме он экспрессируется в цитоплазме. Это может повлиять на биодоступность этого белка. [ 16 ] Аналогичные результаты были сделаны в экспериментах in vitro с множественными миеломными клетками. [ 17 ] Было показано, что клетки рака груди не только экспрессируют RANK, [ 18]], но также для усиления экспрессии RANKL остеобластами и стромальными клетками костного мозга. [ 19 ] Клетки рака простаты также могут активировать экспрессию RANKL в остеобластах. [ 20 ]

Ингибиторы RANKL: разработка

Многочисленные экспериментальные модели метастазов в кости показали, что антагонисты RANKL предотвращают связанный с опухолью остеолиз и значительно снижают опухолевую нагрузку на скелет. [ 21 ] Модели на животных, которые имитируют распространенный рак предстательной железы, груди или немелкоклеточного рака легких, представляющие как остеолитические, так и остеобластические поражения скелета , продемонстрировали, что ингибиторы RANKL RANK-Fc или OPG-Fc были эффективны в предотвращении или задержке метастазов в кости и снижении прогрессирования опухолей в скелете [фигура 1]. [ 22 ] Кроме того, доклинические модели множественной миеломной болезни костей показали, что ингибирование RANKL снижает остеолиз [ 23 ] и опухолевую нагрузку, увеличивая выживаемость. [ 24 ] Различные исследования также оценивали эффект ингибирования RANKL в сочетании с химиотерапевтическими препаратами. агенты.

Комбинация ингибирования RANKL с гормональной терапией или химиотерапией приводила к значительно большему ингибированию роста скелетной опухоли, чем использование одного агента в отдельности, в исследованных моделях рака груди, простаты или легких, соответственно. В дополнение к опосредованию индуцированного опухолью разрушения кости, RANKL, по-видимому, также участвует в онкогенезе и метастазировании. Обработка RANK-экспрессирующих линий раковых клеток с помощью RANKL стимулирует выработку остеотропных факторов и усиливает миграцию опухолевых клеток, экспрессирующих RANK, в кость. [ 25 ] Модель рака молочной железы, индуцированного канцерогеном и гормонами, продемонстрировала, что ингибирование RANKL с помощью RANK-Fc значительно замедляется образование опухоли молочной железы у трансгенных мышей и почти полностью блокировало образование опухоли у мышей дикого типа [ 26].Снижение и задержка образования опухолей молочной железы не наблюдались при внутривенном введении золедроновой кислоты. Это говорит о том, что эффект RANKL на образование опухоли не зависит от эффекта RANKL на остеокластогенез.

Деносумаб: механизм действия

Деносумаб — это полностью человеческое моноклональное антитело к иммуноглобулину G2 с высоким сродством и специфичностью к RANKL человека. Связываясь с RANKL, деносумаб препятствует активации RANKL его единственного рецептора RANK на поверхности остеокластов и их предшественников. Предотвращение взаимодействия RANKL-RANK подавляет образование, функцию и выживаемость остеокластов; тем самым уменьшая резорбцию кости и прерывая вызванное раком разрушение кости.

Деносумаб: метаболизм и выведение лекарств

Деносумаб следует нелинейной дозозависимой фармакокинетике. Биодоступность одной подкожной инъекции деносумаба составляет 61%, а сывороточные концентрации определяются в течение 1 часа. Максимальные концентрации в сыворотке крови достигаются через 5–21 день, а деносумаб может обнаруживаться в течение 9 месяцев или дольше. На основании фармакокинетики моноклональных антител деносумаб, скорее всего, выводится ретикулоэндотелиальной системой с минимальной почечной фильтрацией и экскрецией. Период полувыведения деносумаба составляет 32 дня, а конечный период полувыведения составляет 5-10 дней. Деносумаб не проникает в кость.

Деносумаб: ранние клинические испытания

В исследовании фазы 1 сравнивали безопасность, фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба у пациентов с множественной миеломой и поражениями костей ( n = 25) или раком груди и метастазами в кости ( n = 29) с внутривенным (IV) памидронатом. [ 27 ] Введение памидроната. деносумаб приводил к быстрому снижению биохимических маркеров обновления костной ткани в зависимости от дозы, которое длилось до 13 недель. Кроме того, данные по безопасности показали, что деносумаб хорошо переносился этими пациентами.

Два отдельных испытания фазы 2 оценивали эффективность и безопасность нескольких режимов дозирования у пациентов с раком и метастазами в кости. У пациентов с раком груди и метастазами в кости, которые не получали лечения бисфосфонатами внутривенно ( n = 255), деносумаб подавлял метаболизм костной ткани, как и бисфосфонаты внутривенно [ 28 , 29 ].

Во втором исследовании фазы 2 оценивался эффект лечения деносумабом у пациентов с запущенным раком и метастазами в кости или множественной миеломой с заболеванием костей, которые ранее получали внутривенное лечение бисфосфонатами ( n = 111), но все еще имели повышенные концентрации N-телопептида в моче, нормализованные до креатинин мочи (uNTx / Cr) (≥50 нмоль / ммоль). Значительно большая часть пациентов, получавших деносумаб, имела уровни uNTx / Cr ≥50 нмоль / ммоль на 13 неделе по сравнению с теми, кто продолжал получать терапию бисфосфонатами внутривенно [ 30].] Эти данные свидетельствуют о том, что лечение деносумабом может дополнительно подавлять маркеры резорбции кости даже у пациентов, которые ранее получали бисфосфонаты внутривенно. Хотя эти исследования не имели достаточной мощности для выявления различий в частоте SRE между группами лечения, пациенты, получавшие деносумаб, испытывали меньшее количество SRE, чем в группах, получавших бисфосфонат внутривенно. Результаты обоих испытаний также показали, что деносумаб хорошо переносился этой группой пациентов.

В этих испытаниях фазы 2 также сравнивали несколько режимов дозирования деносумаба. Доза деносумаба в 120 мг, вводимая подкожно (SC) один раз каждые 4 недели (Q4W), была минимальной дозой, которая поддерживала максимальное подавление метаболизма костной ткани на протяжении всего интервала дозирования у значительной части пациентов. Эта доза была выбрана для использования в регистрационных испытаниях у пациентов с запущенным раком и метастазами в кости.

Деносумаб: основные регистрационные испытания фазы III; сравнение с золедроновой кислотой

В первом испытании фазы III по прямому сравнению деносумаба с золедроновой кислотой у пациентов с метастатическим раком молочной железы в общей сложности приняли участие 2046 пациентов, ранее не получавших бифосфонаты (за исключением лечения остеопорозом пероральными бисфосфонатами). Пациенты получали деносумаб 120 мг или золедроновую кислоту 4 мг каждые 4 недели. Первичной конечной точкой исследования было время до первого включения в исследование SRE (не меньшей эффективности); Вторичные конечные точки включали время до первого SRE во время исследования (превосходство) и время до первого и последующих SRE во время исследования. [ 31 ] В группе деносумаба наблюдалась значительная задержка во времени до первого SRE во время исследования (отношение рисков ( HR) 0,82; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,71-0,95; P<0,001 неполноценности). Среднее время до первого включения в исследование SRE составило 26,4 месяца у пациентов, получавших золедроновую кислоту, и 32,4 месяца в группе деносумаба. Кроме того, деносумаб значительно снижал риск возникновения множественных SRE (анализ времени до первого и последующих SRE в исследовании) (HR 0,77; 95% CI 0,66-0,89; P= 0,001). В обеих группах лечения наблюдалось одинаковое время до уменьшения боли. Частота тяжелых и серьезных нежелательных явлений была одинаковой в обеих группах лечения. Значительно больше случаев гипертермии, боли в костях, артралгии и почечной недостаточности наблюдалось в группе золедроновой кислоты; в то время как гипокальциемия и зубная боль, не связанные с развитием остеонекроза челюсти (ONJ), чаще наблюдались у пациентов, получавших деносумаб. Важно отметить, что общая частота ONJ была аналогичной в соответствующих группах лечения

Другое исследование фазы III было проведено в смешанной популяции пациентов с различными распространенными формами солидного рака (за исключением рака простаты и груди) и множественной миеломой. Как и в исследовании NCT00321464 при раке груди, первичная конечная точка исследования, не меньшая по сравнению с золедроновой кислотой, была достигнута (HR 0,84; 95% ДИ 0,71-0,98; P = 0,0007), хотя превосходство деносумаба не было установлено. Дизайн исследования и дозировка деносумаба и золедроновой кислоты были идентичны предыдущему исследованию. В целом, 1776 пациентов были рандомизированы для лечения костной таргетной терапии в течение 34 месяцев исследования. Исследователи сообщили об эквивалентности первого SRE между препаратами по времени [ 33].] Доля пациентов, у которых развился какой-либо SRE, составляла 31,4 и 36,3% в группах деносумаба и золедроновой кислоты соответственно ( значение P не было значимым) (Henry et al ., 2011).

В исследовании Fizazi et al ., В котором сравнивали золедроновую кислоту с деносумабом при раке простаты, 1 901 пациент, отвечающий критериям отбора, был рандомизирован один к одному для подкожной инъекции деносумаба 120 мг или внутривенной инъекции золедроновой кислоты 4 мг с поправкой на клиренс креатинина. . [ 34 ] Первичной конечной точкой было время до первого SRE. Пациенты, рандомизированные для приема деносумаба, имели больше времени до первого SRE (20,7 против 17,1 месяцев; HR 00,82; P = 0,008). За 41 месяц исследования доля пациентов с деносумабом и золедроновой кислотой, у которых развился хотя бы один SRE, составила 35,9 и 40,6%, соответственно, с абсолютной разницей в 4,7%

Деносумаб также был безопаснее золедроновой кислоты с точки зрения острых лекарственных реакций и почечной токсичности. Подобно результатам других исследований, частота остеонекроза нижней челюсти и гипокальциемии была выше в группе деносумаба.

Деносумаб: исследования III фазы; Профилактика потери костной массы у онкологических больных

Исследование рака предстательной железы, также известное как Hormone Ablation Bone Loss Trial (HALT), было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым испытанием фазы III, в котором приняли участие 1468 мужчин с неметастатическим раком простаты, получавших терапию депривацией андрогенов (ADT). Целью было оценить эффективность деносумаба в предотвращении потери костной массы в этой группе пациентов. Пациенты были рандомизированы для приема 60 мг деносумаба путем подкожной инъекции каждые 6 месяцев или плацебо вместе с добавками кальция и витамина D. Первичной конечной точкой было процентное изменение минеральной плотности костной ткани (МПК) в поясничном отделе позвоночника после 24 месяцев лечения, а частота переломов была вторичной конечной точкой. Результаты показали значительную разницу между двумя группами лечения: увеличение МПК на 5,6% в группе деносумаба и снижение на 1,0% в группе плацебо (P = 0,001). Также наблюдалась значительная разница в частоте переломов позвонков через 36 месяцев в пользу деносумаба: 1,5 против 3,9% ( P = 0,006). Частота нежелательных явлений была одинаковой между двумя группами, и ни о каких случаях не сообщалось

В другой фазе 3 двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования у мужчин с неметастатическим устойчивым к кастрации раком простаты с высоким риском метастазов в кости давали деносумаб в дозе 120 мг или подкожное плацебо каждые 4 недели. Первичной конечной точкой была выживаемость без метастазов в кости, составная конечная точка, определяемая временем до первого появления метастазов в кости (симптоматических или бессимптомных) или смерти по любой причине. В общей сложности 1432 пациента были случайным образом распределены в группы лечения (716 деносумаб, 716 плацебо). Деносумаб значительно увеличивал выживаемость без метастазов в кости в среднем на 4,2 месяца по сравнению с плацебо (медиана 29,5 (95% ДИ 25,4-33,3) против 25,2 (22,2-29,5) месяцев; ОР 0,85, 95% ДИ 0,73-0,98, P= 0,028). Деносумаб также значительно замедлил время до первого метастазирования в кости (33,2 (95% ДИ 29,5–38,0) против 29,5 (22,4–33,1) месяцев; ОР 0,84, 95% ДИ 0,71–0,98, P = 0,032). Общая выживаемость не различалась между группами (деносумаб 43,9 (95% ДИ 40,1 — не оценивается) месяцев по сравнению с плацебо 44,8 (40,1 — не оценивается) месяцев; ОР 1,01, 95% ДИ 0,85–1,20, P = 0,91 ). Частота нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений была одинаковой в обеих группах, за исключением остеонекроза и гипокальциемии. У 33 (5%) пациентов, получавших деносумаб, развился остеохондроз, по сравнению с отсутствием на плацебо. Гипокальциемия возникла у 12 (2%) пациентов, получавших деносумаб, и у 2 (<1%) пациентов, получавших плацебо. [ 36 ]

В исследование рака молочной железы HALT (HALT-BC) вошли 252 пациента с раком молочной железы с положительным рецептором гормона, проходившие терапию ингибиторами ароматазы в дополнительных клинических условиях. Их случайным образом распределили для приема 60 мг деносумаба подкожно каждые 6 месяцев (127 пациентов) или плацебо (125 пациентов). Все пациенты дополнительно получали витамин D и кальций. Первичным показателем результата было изменение МПК. Через 12 и 24 месяцев МПК поясничного отдела позвоночника увеличилась на 5,5 и 7,6% соответственно в группе деносумаба по сравнению с плацебо (P = 0,0001), при этом маркеры метаболизма костной ткани снизились в группе деносумаба. Между двумя группами не было обнаружено различий в побочных эффектах [ 37 ].

Деносумаб: профиль безопасности

Деносумаб обычно хорошо переносится. Наиболее серьезными проблемами безопасности при применении деносумаба являются ONJ и инфекции.

ONJ является серьезным побочным эффектом при лечении остеокластов, которые включают бисфосфонаты, вводимые внутривенно, и деносумаб. ONJ — это форма аваскулярного некроза, при которой обнаженная некротическая кость сохраняется в полости рта в течение более 8 недель и при отсутствии в анамнезе местных свидетельств злокачественности или радиационного облучения в пораженной области. [ 38 ] Между остеокласт-таргетной терапией и ONJ впервые было сообщено о внутривенном введении бисфосфонатов в начале 2000-х годов. В целом, эта взаимосвязь лучше всего описана у пациентов, часто получающих внутривенное введение бисфосфонатов, таких как памидронат или золедроновая кислота, для профилактики или лечения скелетных осложнений рака. [ 39 ]

ONJ также наблюдался при терапии деносумабом, в первую очередь у онкологических больных с метастазами в кости, которым деносумаб вводили каждые 4 недели. Интегрированный анализ изучал частоту ONJ в трех слепых испытаниях фазы III у онкологических больных с метастазами в кости, сравнивая деносумаб в дозе 120 мг подкожно по сравнению с 4 мг золедроновой кислоты внутривенно каждые 4 недели. [ 40 ] В этом анализе кумулятивная частота ONJ была аналогичной. для обеих групп: 1,3 и 1,8% на третий год для золедроновой кислоты и деносумаба соответственно. Среднее время воздействия препарата до ONJ составляло 14 месяцев для обеих групп лечения. Удаление зуба было основным фактором риска, связанным с развитием ONJ.

В исследованиях пациентов, у которых деносумаб назначали каждые 6 месяцев для предотвращения потери костной массы (а не для лечения метастатического заболевания), ONJ не сообщалось. Например, остеопороз не выявил остеопороза у пациентов с сахарным диабетом: оптимальное лечение многососудистой болезни (FREEDOM), в котором участвовали женщины в постменопаузе в возрасте от 60 до 90 лет с остеопорозом и рандомизировали 3902 женщины в группу деносумаба. рука; деносумаб вводился в дозе 60 мг подкожно каждые 6 месяцев в течение 3 лет. [ 41 ] Аналогичным образом, в исследованиях, где деносумаб применялся для предотвращения потери костной массы у больных раком, ONJ не наблюдался ни в исследовании HALT-BC [ 35 ], ни в исследовании. Испытание HALT-PC. [ 37] Однако в исследовании деносумаба 147, в котором деносумаб в дозе 120 мг принимался каждые 4 недели, остеохондроз возникает у 5% группы деносумаба в течение исследования. Отсутствие ONJ, наблюдаемое в исследованиях предотвращения потери костной массы HALT-BC и HALT-PC, может быть связано с более низкой интенсивностью введения деносумаба в этой популяции пациентов, поскольку деносумаб давали 60 мг каждые 6 месяцев по сравнению с 120 мг каждые 4 недели в группе пациентов. популяция пациентов с метастатическим раком. Тем не менее, были сообщения о случаях ONJ, когда деносумаб применялся для предотвращения потери костной массы. Например, было зарегистрировано два случая ONJ у пациентов, получавших деносумаб в течение дополнительных 2 лет после исследования FREEDOM.

Перейти к:

Инфекции

Возможный эффект деносумаба на иммунную систему был постулирован на основании доклинических данных, в которых было обнаружено, что RANKL является костимулирующим цитокином для активации Т-клеток [ 42 ] и развития лимфоцитов. [ 43 ] Однако клинические данные о деносумабе противоречат этому. вопрос. Метаанализ девяти рандомизированных контролируемых исследований, в которых деносумаб использовался для уменьшения потери костной массы у пациентов с остеопорозом или ранним раком груди (РМЖ), показал повышенный риск инфицирования с отношением шансов 4,45 (95% ДИ 1,15-17,14). 44 ] С другой стороны, в исследовании FREEDOM (которое было проанализировано в вышеупомянутом метаанализе) не было четкой связи между общими инфекциями и воздействием деносумаба [ 45].] Однако кожные инфекции, такие как целлюлит, в том числе рожа, хотя и нечастые, встречались значительно чаще в группе деносумаба (0,3%) по сравнению с плацебо (0,03%). [ 45 ] Эти инфекции не были связаны с местом инъекции. [ 45 ] Также в связи с кожей экзема чаще возникала в группе деносумаба (3%) по сравнению с группой плацебо (1,7%) в этом исследовании.

При наличии данных по деносумабу коррекция дозы не рекомендуется при почечной или печеночной недостаточности.

Деносумаб: показания и дозировка, утвержденные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами.

  • Профилактика SRE в предотвращении метастазов в кости из солидных опухолей; Ноябрь 2010 г. Доза 120 мг п / к 1 раз в 4 недели.

  • Женщины в постменопаузе с высоким риском переломов; Июнь 2010 г. Доза 60 мг п / к 1 раз в 6 месяцев.

  • Для увеличения костной массы у пациентов с высоким риском переломов, включая ADT при неметастатическом раке простаты и на ингибиторе ароматазы (AI) при раке груди; Сентябрь 2011 г. Доза 60 мг п / к 1 раз в 6 месяцев.

  • Неоперабельная гигантоклеточная опухоль кости у взрослых и подростков со зрелым скелетом; Июнь 2013 г. Доза 120 мг подкожно 1 раз в 4 недели, дополнительные две дозы на 8 и 15 день 1- го месяца.

 

Выводы

Деносумаб — эффективное средство для минимизации потери костной массы, связанной с некоторыми видами лечения рака. Он удобен при подкожном введении и не связан с реакциями острой фазы или почечной токсичностью. Важно отметить, что появляются данные, демонстрирующие его влияние на минимизацию прогрессирования рака простаты. Еще неизвестно, улучшит ли использование деносумаба для предотвращения потери костной массы у онкологических больных общую выживаемость и как со временем будут развиваться долгосрочные побочные эффекты, такие как ONJ. В то время как роль деносумаба у пациентов с метастатическим раком кости установлена, деносумаб будет играть все более важную роль в поддерживающей терапии и лечении пациентов с раком на ранней стадии для предотвращения потери костной массы.

Опубликовано в News

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *